果糖-1,6-二磷酸激活Ras：糖酵解与癌症的恶性循环揭秘

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文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

肿瘤组织将大量的糖转化成乳酸，健康组织则不会，该现象是癌细胞最显著的特征之一。对于这一现象，早在1924年就有德国生理学家Otto．Warburg （1883～1970）提出过一个著名的疑问：“为什么肿瘤细胞大量消耗葡萄糖却不能高效产能？”，对此给出的观点是癌症的产生是由于细胞糖酵解增强（即使有氧情况下）加上氧消耗量降低造成的，这一效应后来被称为瓦尔堡（Warburg） 效应，瓦尔堡本人也因此获得了1931年的诺贝尔奖。

比利时VIB生命科学研究所、鲁汶大学和布鲁塞尔自由大学的Ken Peeters等人历时九年的联合研究项目在癌症研究方面取得重大突破。研究揭示瓦尔堡效应（Warburg effect）——癌细胞通过有氧糖酵解方式快速将糖分解的现象——是如何刺激肿瘤生长的。由于酵母细胞与哺乳动物细胞均属于真核细胞，酵母细胞中也含有肿瘤细胞中常见的Ras蛋白，而Ras基因突变会引发癌症，因此该研究以酵母细胞作为研究对象，分析酵母中Ras活性与高活性糖代谢之间的联系。结果发现：在酵母细胞中，糖酵解通过果糖－1，6－二磷酸与Ras蛋白质激活关联，Ras蛋白则会刺激酵母细胞和癌细胞增加。而令人惊叹的是，从酵母细胞到人的长期进化过程中，这种机制得以保留。该研究于2017年以“Fructose－1，6－bisph osphate couples glycolytic flux to activation of Ras”为题发表在了《NATURE COMMUNICATIONS》（IF＝12．353，综合2区）上。

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所用到的主要方法

METHODS

1．蛋白表达纯化及western检测；

2．Ras活性激活及免疫荧光检测；

3．敏感性实验；

4．代谢物检测；

5．生物膜层干涉测量及热转移测定；

6．Ras量化比较

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文章主要内容摘要

ABSTRACT

酵母和癌细胞都有一个特性，即比起呼吸作用，更喜欢糖发酵。本文揭示了一种进化的保守机制，将发酵与Ras的激活联系起来。Ras是酵母和哺乳动物细胞中细胞增殖的主要调节因子，也是主要的原癌基因产物。促进葡萄糖发生糖酵解从而使果糖－1，6－二磷酸大量积累的酵母突变体（tps1Δ）中Ras高度活化，通过诱导细胞凋亡引起其葡萄糖生长缺陷表型。果糖－1，6－二磷酸是酵母细胞中Ras的有效激活剂，可通过Cdc25发挥作用。与酵母一样，葡萄糖在哺乳动物细胞中激活Ras及其下游靶点MEK和ERK。生物膜层干涉测量表明：生理浓度的1，6－二磷酸果糖会刺激Sos1 ／ H－Ras复合物解离。热转移实验证明果糖－1，6－二磷酸可直接结合Cdc25在哺乳动物中的同源物Sos1。本文研究表明，瓦尔堡效应通过果糖－1，6－二磷酸激活Ras建立了一个恶性循环，通过这个循环，会持续刺激癌症形成和发展。